Prof Matthias Lütolf

Prof. Matthias Lütolf : Ma carrière a été un parcours qui m'a conduit de ma passion pour la « construction » en tant qu'ingénieur en matériaux vers un engagement profond envers les systèmes biologiques que je souhaitais mettre au point. Avec le recul, quatre expériences clés ont façonné mon approche :

1) Combler le fossé entre les disciplines

J'ai débuté ma carrière en tant qu'ingénieur en matériaux avec une prise de conscience précoce : pour mener des travaux de bio-ingénierie véritablement percutants, on ne peut pas traiter la biologie comme une « boîte noire » – un système dans lequel on se contente de fournir des données d'entrée en espérant obtenir un résultat sans en comprendre les raisons. Au cours de mon doctorat en ingénierie tissulaire, axé sur les matériaux synthétiques pour la régénération osseuse et cutanée, j’ai constaté que le goulot d’étranglement ne résidait pas seulement dans le biomatériau, mais aussi dans ma mauvaise compréhension de la capacité régénérative du corps, dont les cellules souches sont les acteurs clés. Cela m’a conduit à décider de poursuivre un post-doctorat dans un laboratoire de biologie des cellules souches « pur et dur ». J’étais le seul ingénieur là-bas – une expérience qui m’a donné une bonne leçon d’humilité. Mais cela a été une véritable transformation pour moi ; cela m’a appris à parler le langage de la biologie avec une certaine aisance, ce qui, selon moi, est la seule façon de créer des outils d’ingénierie qui soient véritablement pertinents sur le plan biologique.

2) Mentorat

J'ai eu la chance d'être formé par deux figures de proue de leur domaine, l'une en ingénierie et l'autre en biologie, qui ont façonné ma vision de la recherche : mon directeur de thèse m'a inculqué l'esprit « pionnier ». Il m'a également enseigné l'importance de la simplicité – ne pas compliquer inutilement une conception – et le plaisir de transposer la science de laboratoire dans le monde réel. Ma directrice de post-doctorat, quant à elle, m’a appris l’art du récit scientifique et l’importance d’être au cœur de l’adoption des technologies de pointe. Elle m’a fait comprendre que la plus grande force d’un bio-ingénieur réside dans sa capacité à développer les outils spécifiquement adaptés pour répondre à des questions biologiques auparavant « impossibles » à résoudre.

3) Mes années d'études à l'EPFL

Lorsque j’ai créé mon propre laboratoire à l’EPFL, j’avais une liberté totale de choisir le « terrain de jeu » sur lequel je souhaitais m’aventurer. Contre l’avis de certain(e)s de mes collègues les plus éminents en bio-ingénierie – qui considéraient les organoïdes comme trop « désordonnés » ou chaotiques pour pouvoir un jour être conçus de manière rationnelle –, j’ai décidé d’abandonner tous mes autres projets pour me consacrer à 100 % à la technologie des organoïdes, qui voyait à peine le jour. Je ne voyais pas les organoïdes comme un désordre, mais comme une magnifique illustration de l’auto-organisation sans contrainte des cellules souches, qui avait simplement besoin d’un « échafaudage » technique adapté pour devenir contrôlable. Cette période à l’EPFL, y compris mon mandat de directeur de l’Institut de bio-ingénierie, a été pour moi une expérience extrêmement productive et enrichissante, au sein d’une équipe extraordinaire composée de biologistes, d’ingénieurs, de chimistes et de physiciens appliqués talentueux. J’y ai également appris des choses sur le leadership et l’industrialisation/commercialisation de la science grâce aux spin-offs issues de mes laboratoires.

4) Le passage à l'industrie

Mon arrivée chez Roche en 2021 pour diriger l’Institut de bio-ingénierie translationnelle (Institute of Translational Bioengineering – ITB) a constitué un tournant que je n’avais pas prévu, mais l’opportunité était trop passionnante pour être ignorée. La mission était claire : transférer les avancées scientifiques du monde académique vers le développement précoce de médicaments chez Roche. Aujourd’hui, en tant que directeur fondateur et responsable du département de bio-ingénierie translationnelle à l’Institut de biologie humaine (Institute of Human Biology – IHB), notre objectif reste le même : combler le « fossé de la transposabilité ». Nous construisons un pont entre le laboratoire et la clinique en développant des modèles prédictifs adaptés à l’être humain.

Prof. Lütolf : Aux premières heures des organoïdes, leur mise en œuvre et développement étaient largement stochastiques : nous fournissions les cellules et les composants du milieu de culture, puis nous nous contentions d’« espérer que tout se passe bien ». Un changement conceptuel majeur a été l’intégration de la bioingénierie : en fournissant des environnements définis et des contraintes physiques précises, nous avons rendu le développement des organoïdes contrôlable. Cela nous a permis de passer des organoïdes, qui étaient alors des curiosités biologiques, à des « tissus programmables » et, plus récemment, à des tests basés sur des organoïdes qui ont enfin atteint le niveau de maturité technique requis pour une utilisation industrielle de routine.

Avec mon laboratoire, nous avons initié la convergence de deux mondes auparavant distincts : les organoïdes — reconstruction naturelle des tissus — et les organes-sur-puce — reproduction dynamique des tissus grâce à l’architecture et aux flux —. En appliquant des principes d'ingénierie – tels que le contrôle de la forme et de la rigidité de la matrice extracellulaire ou l'utilisation de la microfluidique pour créer des gradients de nutriments –, nous avons, avec d'autres chercheurs, transformé des cultures de cellules souches « désordonnées » en systèmes hautement contrôlables et reproductibles.

Un changement critique, et peut-être plus difficile, consiste à passer de la « ressemblance » à la « prédiction ». C'est une chose de cultiver un groupe de cellules qui ressemble à un épithélium intestinal humain ; c'en est une autre de prouver qu'il réagit à un médicament exactement comme le ferait l'intestin d'un(e) patient(e). L'implication d'expert(e)s de l’industrie a été déterminante à cet égard. Nous sommes actuellement engagés dans un vaste effort visant à définir des cadres de validation. Nous devons nous demander : à partir de quand peut-on réellement considérer qu’un Human Model System (HMS) est prédictif ? Cela nécessite une comparaison rigoureuse entre les données issues du modèle et les résultats cliniques réels. Il reste encore énormément de travail à accomplir dans ce domaine, mais je suis optimiste quant à notre capacité à surmonter ce « fossé de crédibilité ».

Enfin, la transition du modèle « artisanal » de laboratoire vers une mise à l’échelle industrielle nécessite des investissements dans la standardisation, l’automatisation et les technologies à haut débit. Pour qu'un modèle ait un impact sur la découverte et le développement de médicaments, il doit être industrialisé. Cela implique la fabrication de dispositifs évolutifs, l'automatisation des HMS et la mise à l'échelle des cultures, passant de quelques dizaines d'organoïdes à des centaines ou des milliers, afin de permettre le criblage de médicaments. Il existe également un besoin évident de biobanques capables de créer des modèles humains standardisés « prêts à l’emploi », représentatifs de la diversité de la population.

Organoïde de l'intestin grêle humain contenant six types de cellules génétiquement modifiées (à gauche). | Modèle bio-conçu d'une rétine humaine vascularisée (à droite). ©IHB Roche, Dr Mike Nikolaev

Prof. Lütolf : Je suis ravi de vous annoncer que la concrétisation de ce dont nous rêvions est en train de se réaliser : nous assistons aujourd’hui à l’application directe des modèles HMS dans le pipeline de R&D de Roche. De l’évaluation initiale des cibles à l’identification des molécules phares en passant par l’étude de la sécurité préclinique, ces modèles commencent à fournir les données nécessaires à la prise de décisions cruciales concernant le portefeuille de produits. La collaboration entre les scientifiques de l’IHB et nos collègues de la R&D chez Roche a déjà donné des résultats significatifs, notamment en neurosciences et en ophtalmologie (par exemple, des modèles de barrière hémato-encéphalique et de rétine pour l’évaluation des cibles), en immunologie (par exemple, les modèles intestinaux et pulmonaires transforment la manière dont nos collègues étudient les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et la BPCO), et en oncologie (par exemple, des modèles immuno-oncologiques complexes pour tester comment des thérapies potentielles interagissent avec un environnement immunitaire d’origine humaine).

Ce qui, à mon sens, fait de ces modèles une véritable révolution, c'est leur capacité à reproduire de manière unique la biologie propre à l'être humain. Il existe de nombreux cas où les modèles animaux s'avèrent tout simplement inadéquats, soit parce que les récepteurs ciblés ne sont pas exprimés dans les cellules animales, soit parce que la biologie et la physiologie des tissus – en particulier celles du cerveau ou du système immunitaire humains – sont fondamentalement différentes.

Cependant, un « beau » modèle ne suffit pas. La transformation ne devient réelle que lorsque nous parvenons à la prédictivité. Lorsque nous pouvons démontrer qu'un modèle reflète la réponse d'un(e) patient(e), les données deviennent exploitables pour la prise de décision. C'est à ce moment-là qu'un simple outil de laboratoire devient un véritable moteur de changement.

Un élément de plus en plus essentiel de cette transformation est l'intégration de l'IA constitue. À l'IHB, nous intégrons ces outils au cœur même de nos recherches. Actuellement, nous nous appuyons sur l'IA pour exploiter les ensembles de données massifs et complexes générés par l'imagerie 4D et le criblage phénotypique à haut contenu. À plus long terme, nos collègues en biologie computationnelle de l'IHB et de Roche utilisent ces données expérimentales pour élaborer des modèles computationnels sophistiqués de tissus et de maladies (« tissus virtuels » ou « jumeaux numériques »). Je suis convaincu que nous finirons par atteindre un stade où les expériences en laboratoire physique ne seront plus nécessaires pour certains tests de médicaments, tels que ceux portant sur la toxicité gastro-intestinale. La clé réside dans la génération d’une quantité critique de données de modèles in vitro de haute qualité afin de prédire les résultats dans un environnement purement numérique. Ce faisant, nous pouvons raccourcir considérablement le chemin entre le laboratoire et les patient(e)s, à une vitesse que la biologie traditionnelle ne pourrait égaler.

Image confocale d'un jéjunum humain complet montrant le tissu épithélial (rouge), les vaisseaux sanguins et les muscles (rose) ainsi que les fibroblastes (vert) (à gauche). | Organoïde de l'intestin grêle humain contenant six types de cellules génétiquement modifiées (à droite). ©IHB Roche, Arianna Mei, Ninouk Akkerman, Yannik Bollen, Jannika Bosch, Rya Riedweg

Prof. Lütolf : C'est LA question centrale pour nous. Si les progrès scientifiques réalisés dans les laboratoires universitaires du monde entier sont impressionnants, nous devons toutefois reconnaître en toute honnêteté l'existence d'obstacles. Je classe ces obstacles en trois catégories distinctes : la complexité biologique, l'industrialisation technique et le « facteur humain » au sein des processus industriels.

1) Le « grand défi » biologique

Ce domaine a fait des progrès impressionnants dans la modélisation de tissus humains spécifiques, mais un être humain n’est pas simplement un ensemble de tissus ; c’est un système complexe composé de nombreux systèmes organiques qui interagissent entre eux. À l’heure actuelle, nous sommes capables de modéliser assez fidèlement un tissu isolé, mais il nous est encore impossible de reproduire la physiologie d’un organe dans son ensemble, sans parler des interactions entre plusieurs organes. Pour des maladies complexes comme les MICI (intestin) ou la BPCO (poumon), la « magie » opère dans l’interaction entre l’épithélium barrière, le système immunitaire, le système vasculaire et le stroma sous-jacent. Si l’on néglige l’un de ces acteurs, on risque de passer à côté du mécanisme pathologique. De plus, nous sommes confrontés à un obstacle « temporel » : bien que nous (en tant que « communauté scientifique ») soyons capables de cultiver de magnifiques organoïdes cérébraux, ceux-ci ne modélisent actuellement que le développement neurologique. Pour étudier la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Parkinson – des maladies qui se manifestent sur plusieurs décennies –, nous avons besoin de modèles capables de simuler le vieillissement.

2) Le fossé en matière d'industrialisation

Sur le plan technique, il existe un retard important en matière d’automatisation. Bon nombre des plus grands instituts mondiaux comptent encore sur des scientifiques et des techniciens qui se rendent physiquement au laboratoire le week-end pour nourrir leurs cellules et leurs tissus. Cette méthode n’est pas évolutive et introduit une variabilité humaine susceptible de compromettre la reproductibilité. À l’IHB, nous avons passé plusieurs années à développer une plateforme de culture d’organoïdes entièrement autonome. Nous sommes enfin prêts à la déployer pour une production à grande échelle. Il ne s'agit pas seulement d'efficacité, mais aussi de « démocratiser » la technologie. Pour que ces modèles soient utiles, ils doivent être aussi faciles d'accès et aussi fiables qu'un réactif standard.

3) Le facteur humain et le défi de la validation

Nos collègues de Roche se concentrent et accordent la priorité à l'avancement dans leur pipeline de candidats-médicaments prometteurs et transformateurs. Les systèmes complexes d'organoïdes en 3D ne peuvent pas et ne seront pas intégrés dans leurs processus et leurs flux de travail, à moins que leur intérêt ne soit indéniable. Cela nous amène à l'obstacle le plus critique : la validation. Tant qu'il n'y aura pas de preuve irréfutable que ces modèles permettent réellement de prédire les réponses des patient(e)s, ils resteront des curiosités « sympas à avoir ». Nous ne pouvons pas attendre des développeurs de médicaments qu'ils réorientent toute leur stratégie sur la base d'un modèle qui n'a pas comblé ce « déficit de crédibilité ». Notre mission actuelle est d'apporter cette preuve, de montrer que nos modèles ne se contentent pas de ressembler à des tissus humains, mais qu'ils réagissent à un traitement comme des patient(e)s. Ce n'est qu'alors que leur adoption deviendra évidente.

Prof. Lütolf : Roche est depuis longtemps un pionnier dans le domaine des 3R. Nous investissons massivement dans des méthodes qui nous permettent de renoncer à l'expérimentation animale dès que cela est scientifiquement possible. La création de l’Institut de biologie humaine (IHB) est une manifestation concrète de cet engagement. En développant des Nouvelles Approches Méthodologiques (NAM), telles que les organoïdes et les organes-sur-puce, nous fournissons des données humaines de haute qualité que les autorités réglementaires, comme la FDA, sont de plus en plus disposées à accepter. Roche a déjà intégré avec succès des données issues de NAM dans plusieurs dossiers réglementaires, ce qui constitue une étape majeure pour le domaine.

Cependant, les modèles animaux restent aujourd’hui un élément indispensable de la recherche biomédicale. Si les organoïdes et autres modèles humains avancés constituent une véritable révolution, ils ne sont pas encore en mesure de reproduire toute la complexité systémique d’un organisme vivant, notamment la manière dont un médicament est métabolisé par le foie, mis en circulation par le cœur et excrété par les reins dans un circuit synchronisé. L'expérimentation animale reste indispensable dans tous les domaines thérapeutiques de Roche et, dans de nombreux cas, elle est une obligation légale visant à garantir la sécurité des patient(e)s avant qu'un médicament ne fasse l’objet d’essais cliniques. Notre objectif, à l'IHB, n'est pas de remplacer l'expérimentation animale du jour au lendemain, mais de réduire progressivement le nombre d'animaux nécessaires et de les remplacer à des étapes spécifiques du processus de développement, par des modèles humains s’avèrent en réalité plus prédictifs.

En intégrant ces systèmes de modèles humains à grande échelle et en les proposant directement aux équipes de R&D pharmaceutique de Roche, Roche Pharma Research and Early Development (pRED) et Genentech Research and Early Development (gRED), nous ne nous contentons pas de suivre une tendance réglementaire ; nous ouvrons la voie à un modèle de R&D plus responsable et davantage centré sur le patient. Nous nous dirigeons vers un avenir où nous n'utiliserons les modèles animaux qu'en cas d'absolue nécessité, et les modèles humains chaque fois qu'ils permettront de mieux cerner la réalité des patient(e)s.

Laboratoire de recherche ©IHB Roche

Prof. Lütolf : Le croisement des disciplines a toujours été ma « marque de fabrique ». Je n’ai jamais aimé rester confiné dans les limites bien définies d’un seul domaine. Pour s’épanouir dans ce type de carrière, il faut être capable d’accepter, au début, une certaine solitude intellectuelle.

Si je devais donner un conseil aux chercheur(e)s en début de carrière qui souhaitent avoir un impact concret, ce serait celui-ci : suivez votre curiosité, mais soyez prêt(e)s à faire des compromis. Dans la recherche interdisciplinaire, il faut accepter d’être, dans une certaine mesure, un « généraliste ». Cela peut s’avérer assez inconfortable. Vous vous retrouverez souvent dans une salle où les experts d’un domaine spécifique, qu’il s’agisse de biologie moléculaire et cellulaire, d’ingénierie des matériaux ou de microtechnologie, en savent nettement plus que vous sur leur discipline. La traduction entre les disciplines est une question de synthèse, et la synthèse exige une maîtrise d’un autre ordre.

On me demande souvent ce qui continue de me motiver après plus de vingt ans passés en laboratoire. Cela peut sembler un cliché, mais je crois sincèrement que nous vivons actuellement une « convergence » unique entre les disciplines. Les bases sont posées : nous comprenons assez bien les cellules souches, nous sommes capables de cultiver des organoïdes de pratiquement tous les tissus du corps humain, nous disposons d’une vaste panoplie d’outils technologiques et nous avons désormais l’IA. Désormais, le défi ne réside plus « simplement » dans la découverte, mais dans la mise en œuvre. Pour moi, la plus grande source d’inspiration est de voir une technologie qui a commencé comme une idée en laboratoire évoluer pour devenir un outil qui permet de mettre plus rapidement un médicament à la disposition d’un(e) patient(e)s.