Les NAM : Un changement de paradigme pour la recherche biomédicale et les tests toxicologiques

Historiquement, les modèles animaux ont constitué un socle central de la recherche biomédicale, pharmacologique et toxicologique. S’ils ont permis des avancées importantes, leurs limites sont aujourd’hui documentées, notamment en matière de transposabilité à l’humain. Ces constats ont favorisé l’émergence des New Approach Methodologies, ou Nouvelles Approches Méthodologiques (NAM), qui regroupent un ensemble d’outils et d’approches fondés sur la biologie humaine, la modélisation et l’intégration des données.

S’inscrivant dans le cadre de la directive européenne 2010/63/UE qui encourage le remplacement, les NAM s’imposent progressivement comme des solutions de choix pour répondre aux besoins de la recherche biomédicale et de l’évaluation du risque. Au-delà de simples alternatives, les NAM illustrent un changement de paradigme mettant à profit les progrès de l’ingénierie cellulaire, de la microfluidique, et de la modélisation informatique afin de mieux représenter la complexité du corps humain.

Cet article propose de présenter la diversité de ces nouveaux modèles, leurs applications, leurs apports et leurs limites, afin de nourrir le débat sociétal et d’éclairer la décision publique.

Que sont les Nouvelles Approches Méthodologiques ?

L’acronyme NAM est un terme générique qui regroupe un large éventail de méthodes, principalement non animales, utilisées pour explorer la biologie humaine et produire des données sur les effets biologiques et toxiques des substances.

En termes simples, les NAM cherchent à répondre aux questions telles que : une substance est-elle efficace ? Est-elle toxique ? À quelle dose ? Par quels mécanismes biologiques ?, en s’appuyant sur des stratégies scientifiques différentes de celles des modèles animaux. Les NAM ne font pas l’objet d’une définition juridique stricte dans la plupart des réglementations. Elles sont plutôt évoquées à travers des notions telles que les méthodes « alternatives ou substitutives », ou « non animales ». Le terme NAM s’impose néanmoins progressivement pour rassembler ces approches innovantes dans les milieux scientifiques, réglementaires et industriels.

Les grandes catégories de NAM

Les méthodes in vitro : Modèles de culture cellulaire / tissulaire

Les méthodes in vitro constituent un pilier historique et central des NAM. Elles reposent sur la culture en laboratoire de cellules ou de tissus, souvent d’origine humaine, afin d’observer leurs réponses à des substances ou à des stimuli physiologiques ou pathologiques. 

Les modèles sont simples quand ils comprennent un seul type cellulaire. Depuis quelques années, des systèmes plus complexes se sont développés avec différents types de cellules cultivés en 3D : organoïdes, tissus reconstruits, coupes de tissus. Les tumoroïdes par exemple sont des structures formées à partir de cellules prélevées dans des tumeurs de patient(e)s.

Organoïde d’intestin. Crédits image : Prisca Liberali/FMI

Les modèles les plus évolués tels que les organes-sur-puce permettent, grâce à la circulation de fluide dans des microcanaux (on parle alors de microfluidique), d’avoir un contrôle précis du microenvironnement et de ce fait de reproduire les interactions entre les différents types cellulaires qui composent un organe, mais aussi avec l’environnement dynamique dans lequel elles vivent. Ces systèmes microphysiologiques (MPS) supposent de moduler les contraintes mécaniques et environnementales reproduisant de manière plus fidèle certains aspects de l’architecture tissulaire, de la diversité cellulaire et des interactions propres aux organes humains.

Organe-sur-puce. Crédits image : NETRI

Les approches in silico : modélisation mathématique, bioinformatique et IA

Les méthodes in silico reposent sur des modèles informatiques permettant de prédire le comportement des substances dans les systèmes biologiques et leurs interactions avec certaines cibles comme les récepteurs nucléaires ou membranaires, des protéines permettant de modifier l’activité et/ou la fonction des cellules dans le corps. Elles utilisent des bases de données existantes, des modèles mathématiques et des outils d’intelligence artificielle.

Parmi les exemples les plus courants en toxicologie :

• Les approches de « read-across » qui supposent que deux substances chimiquement proches auront des effets similaires [1] ;
• les modèles SAR (relations structure – activité) capables de relier la structure chimique d’une molécule à ses effets biologiques ou toxiques, dans certains cas de manière quantitative (QSAR) [2] ;
• les modèles PBPK (pharmacocinétiques basés sur la physiologie), qui estiment l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’élimination d’une substance dans l’organisme humain.

Ces méthodes et d’autres (comme la modélisation 3D) sont particulièrement utiles pour le criblage initial de grandes bibliothèques de substances, pour limiter, voire remplacer, les essais expérimentaux usuels. Elles offrent aussi, en un temps record, des indications sur le comportement de ces substances dans l’organisme et sur les cibles qu’elles sont en mesure d’atteindre.

Concept en plein essor venant de l’industrie, le jumeau numérique en santé est un modèle dynamique d’un(e) patient(e), d’un organe ou d’un processus physiologique, construit à partir de données médicales, biologiques, environnementales et comportementales. Il permet de simuler l’évolution d’une pathologie ou l’effet potentiel d’un traitement dans l’optique d’une médecine plus personnalisée.

Les méthodes in chemico : la chimie comme indicateur biologique

Les approches in chemico s’intéressent aux réactions chimiques clés impliquées dans les mécanismes de toxicité, notamment l’interaction des substances avec des protéines (à l’origine de réactions allergiques) ou avec l’ADN (à l’origine de mutations génétiques néfastes). Elles sont largement utilisées pour mesurer l’effet de substances sur des protéines de la peau, pouvant être à l’origine d’une sensibilisation cutanée. Aujourd’hui, la combinaison de tests in chemico et cellulaires a remplacé la plupart des essais animaux pour la sensibilisation cutanée, même si certains tests immunologiques sont encore effectués chez la souris. Dans le domaine du développement de médicaments, les tests in chemico sont utilisés pour évaluer les éventuels effets secondaires ou les interactions possibles avec d’autres médicaments.

Les approches intégrées : combiner les preuves

L’un des développements majeurs des NAM est le passage d’essais isolés à des cadres d’évaluation intégrés, combinant différentes sources de données pour appuyer les décisions réglementaires. Parmi les concepts clés figurent : les Adverse Outcome Pathways (AOP), qui décrivent la chaîne d’événements reliant une interaction moléculaire initiale à un effet nocif observable ; les Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA), qui reposent sur la combinaison de données in silico, in chemico et in vitro ; et les approches de Next Generation Risk Assessment (NGRA), qui intègrent données de danger, d’exposition et mécanismes d’action pour évaluer les risques réels pour l’humain.
À cela s’ajoutent les analyses « omiques » (transcriptomique, protéomique, lipidomique, métabolomique), pour mesurer les réponses moléculaires et biochimiques dans les cellules, tissus et fluides biologiques. En toxicologie, ces approches servent à caractériser et quantifier les effets d’une exposition à des substances chimiques ou à des médicaments, contribuant à une évaluation plus mécanistique et prédictive.

Dans quels domaines les NAM sont-elles déjà utilisées ?

Évaluation de l’innocuité des substances

Les NAM sont intégrées à l’évaluation réglementaire dans plusieurs secteurs. Depuis 2013, les tests sur animaux sont interdits dans l’UE pour les produits cosmétiques et leurs ingrédients lorsqu’existent des méthodes alternatives validées, telles que les modèles de peau humaine reconstruite.

Dans la réglementation des substances chimiques, notamment REACH (Registration, Evaluation, Authorisation and restriction of CHemicals), les entreprises doivent éviter les essais sur animaux. Les NAM (in vitro, in chemico et in silico) sont mobilisées via des approches fondées sur le poids de la preuve ; les tests animaux ne devant intervenir qu’en dernier recours.

Dans le secteur alimentaire, les évaluations de risque (additifs, contaminants, matériaux au contact, etc.) reposent encore majoritairement sur des données animales, mais les instances européennes visent à accroître la part des données issues des NAM. De même, les réglementations sur les biocides et produits phytopharmaceutiques (pesticides) promeuvent la réduction des essais animaux.

Les NAM transforment également l’évaluation des dispositifs médicaux. Des agences encouragent leur utilisation (notamment aux Etats-Unis et au Japon). Malgré ces avancées, des obstacles subsistent (voir chapitre suivant).

Les NAM dans la recherche biomédicale

En recherche biomédicale, les NAM, in vitro et in silico, offrent des perspectives originales non seulement pour mieux comprendre les maladies, découvrir des cibles nouvelles (biomarqueurs), mais aussi pour développer et tester de nouvelles stratégies thérapeutiques. Aujourd’hui, environ 90% des candidats médicaments validés en tests précliniques chez les animaux échouent lors des essais cliniques [3,4] ; concourant à un processus de développement long et coûteux. Les NAM, plus prédictives, rapides et moins coûteuses, ont le potentiel d’améliorer le cycle de R&D : compréhension des mécanismes, criblage et optimisation de candidats thérapeutiques, évaluation de l’efficacité et des effets secondaires, etc.

Une autre perspective est de pouvoir proposer des traitements adaptés à chaque patient(e) ou groupe de patient(e)s, dans l’idée d’une médecine “stratifiée” ou “personnalisée”. L’utilisation d’organoïdes et des données de patient(e)s combinées à l’IA est envisagée par exemple pour des pathologies telles que les cancers, le diabète, les maladies neurodégénératives, mais aussi pour les populations dites vulnérables (femmes enceintes, nourrissons, enfants…).

En médecine régénérative, la combinaison des modèles humains avancés (organoïdes, organes-sur-puce) avec la bio-impression 3D permet d’étudier les mécanismes de réparation et de régénération tissulaire avec une pertinence biologique accrue.

Limites, défis et conditions de succès

Limites scientifiques actuelles

Aucun modèle, animal ou non, ne peut être totalement représentatif de la complexité d’un organisme humain. Certaines questions, comme les effets systémiques à long terme, les interactions entre organes, l’impact de trajectoires d’exposition complexes (par exemple, les altérations transgénérationnelles), restent difficiles à étudier, même avec les NAM. Certains tissus, stades de développement ou états pathologiques ne disposent pas encore de modèles suffisamment matures ou validés scientifiquement. Alors même que la prédictivité des modèles animaux pour l’humain ne dépasse pas 65 % et que la reproductibilité des essais est régulièrement remise en cause, beaucoup reste à faire pour sortir des modèles animaux notamment dans le processus décisionnel [5].

Enjeux de validation et de standardisation

Pour être largement adoptées, les NAM doivent en effet démontrer leur fiabilité, leur reproductibilité et leur pertinence biologique pour l’usage visé. La validation scientifique permet d’établir cette crédibilité, notamment à travers des comparaisons entre laboratoires et des critères clairs d’interprétation. La standardisation des protocoles, lorsqu’elle est possible, facilite ensuite leur adoption et leur usage réglementaire. Par exemple, conformément à la norme ISO 10993, les autorités privilégient des essais in vitro (cytotoxicité, irritation, sensibilisation) et la caractérisation chimique couplée à la modélisation in silico (QSAR). La standardisation de nouvelles méthodes, parfois longue et exigeante, est essentielle pour instaurer la confiance des autorités, des industriels et du public. Des initiatives d’harmonisation et de standardisation portées par l’Organisation de coopération et de développement économiques (OCDE) et l’International Cooperation on Alternative Test Methods (ICATM) visent à relever ce défi. 

Acceptation réglementaire

Les NAM peuvent être utilisées dans des approches innovantes d’évaluation des dangers et des risques. De nombreuses initiatives et projets de recherche promeuvent une plus grande acceptabilité réglementaire. Si certaines réglementations sont pionnières, telles que celle des cosmétiques, et certains pays encouragent leur utilisation (par exemple la FDA (Food & Drug Administration, USA) et la PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Japon), l’acceptabilité de ces approches reste limitée aux niveaux européen et mondial. Les effets chroniques et environnementaux sont encore très largement évalués sur la base d’études animales. En parallèle, la reconnaissance mutuelle des données issues des NAM dépend encore de la validation et de la standardisation des protocoles. Ainsi, un travail important de comparaison avec les données existantes doit être mené pour accompagner les instances réglementaires vers une meilleure intégration des NAM. L’International Council for Harmonisation a en ce sens commencé à actualiser les annexes de ses lignes directrices -ICH S7A et S7B- (en particulier pour les volets toxicologie cardiaque et hépatique).

Interopérabilité, qualité et partage des données

L’interopérabilité, la qualité, et le partage des données conditionnent la montée en puissance des NAM. La diversité des formats, des modèles et des plateformes complique la comparaison et la réutilisation des résultats. Des solutions émergent progressivement néanmoins, combinant standards communs, métadonnées harmonisées et principes FAIR (Findable, Accessible, Interoperable, Reusable). Le développement d’infrastructures sécurisées et d’espaces de partage contrôlé permettra d’accroître la qualité et l’accès aux données tout en protégeant les enjeux industriels (données sensibles notamment) et réglementaires.

Besoin de compétences nouvelles

Les NAM peuvent être une source de données fondamentalement différente de celle des tests sur animaux, posant ainsi un défi de taille au système actuel. Pour assurer un présent et un futur capables de les comprendre et de les assimiler, un effort important doit être fait en matière de formation pour les étudiant(e)s, chercheur(e)s et expert(e)s. Les parcours de formation doivent donc refléter la complexité et les exigences interdisciplinaires que réclament les NAM.

Les barrières socio-techniques

La mise en œuvre d’une méthode valide et acceptée ne relève pas seulement de la science, mais aussi du politique, du juridique et du social. Par habitude ou par méconnaissance, certaines communautés d’expert(e)s influentes ont tendance à dénigrer l’utilité et à freiner le développement des NAM. La transition vers ces nouvelles méthodes exige une réflexion profonde sur les fondements de la recherche moderne. Elle nécessite un accompagnement collectif, associant chercheur(e)s, autorités compétentes, industriels et société civile.

Conclusion & Ouverture

La diversité des usages des NAM en milieux académique et industriel est une force, bien qu’elles ne soient pas une solution parfaite à tous les besoins de la recherche. Il est donc essentiel de ne pas sur-promettre.

Cependant, les NAM s’imposent comme un levier scientifique et économique majeur de transformation de la recherche biomédicale, de la toxicologie et de l’évaluation des risques, et ce à l’échelle internationale. Elles sont ainsi l’opportunité pour les décideurs publics de fonder les politiques publiques de santé sur des données plus fiables et transposables à l’humain, ainsi que des politiques industrielles basées sur des technologies de pointe.

Leur usage est appelé à se développer rapidement et la robustesse des modèles proposés ira croissant ; dans la perspective de mieux appréhender et répondre aux enjeux contemporains de santé, de compétitivité, ou encore de souveraineté.

Accélérer leur adoption tout en garantissant rigueur scientifique et confiance collective suppose toutefois une dynamique structurée : former et fédérer les acteurs encore trop largement fragmentés, organiser une gouvernance partagée de la transition, et des investissements ciblés, coordonnés et à la hauteur des enjeux. La vitesse des progrès dépend des moyens alloués pour la validation, la recherche, l’accompagnement des acteurs, ou encore le développement d’infrastructures.

Sans avoir la prétention d’être exhaustif sur un sujet aussi riche et prometteur que celui des NAM, cet article en brosse le périmètre, les principaux axes de recherches et les nombreux domaines d’application. D’autres publications suivront, chargées d’illustrer plus concrètement les mises en œuvre de ces méthodologies, en particulier en matière d’évaluation de risque.

Conseil scientifique de Pro Anima

Références